Capítulo 1 · Muestra gratuita del libro

La paradoja de la vida

Del castigo oxidativo a la redención del oxígeno

Llevaba años viendo algo que no encajaba con el relato oficial.

En mi práctica con ozonoterapia, siempre en dosis terapéuticas, les daba a los animales más oxígeno y ozono de lo que cualquier protocolo convencional hubiera considerado prudente. Radicales libres en cantidad. Especies reactivas del oxígeno. Todo aquello que la teoría dominante señalaba como culpable del envejecimiento y el daño celular. Y sin embargo, los animales mejoraban. No a pesar del ozono: gracias a él. Pacientes oncológicos que respondían cuando la medicina convencional ya no tenía nada que ofrecer. Cuadros nefrológicos que se estabilizaban. Infecciones que cedían.

Si el oxígeno era el gran oxidante que nos destruía, ¿qué hacía curando?

Esa pregunta me estuvo persiguiendo durante años. Yo, por mi especialidad, ya conocía la respuesta, pero tenía que exponerla a cada cliente que venía buscando solución para su mascota antes de poder aplicarle esta terapia. Para explicarlo correctamente a mis clientes, tuve que volver al origen de la teoría oxidativa: a los dos científicos que, a mediados del siglo XX, construyeron el relato que todavía hoy domina la conversación sobre el envejecimiento y los antioxidantes.

Los padres del miedo al oxígeno

En 1954, la científica argentina Rebecca Gerschman publicó una hipótesis que pasaría relativamente desapercibida en su momento pero que sembraría una semilla duradera: la toxicidad del oxígeno y el daño por radiación solar compartían un mecanismo común. Ambos generaban radicales libres. Y esos radicales libres, según ella, dañaban las células.

Dos años después, Denham Harman consolidó esa idea con su teoría de los radicales libres del envejecimiento. La hipótesis era elegante y perturbadora: el mismo aliento que nos otorga la vida es el que, átomo a átomo, nos consume. Las mitocondrias, en el acto cotidiano de convertir oxígeno en energía, producen una fuga constante. Entre el 1 y el 3 % del oxígeno se escapa de la cadena metabólica antes de transformarse en agua. Ese residuo —el ion superóxido— es un radical libre con un electrón desapareado que busca su estabilidad robando electrones de las proteínas, de las membranas y del ADN. Nos oxidamos, decía Harman, igual que un trozo de hierro se rinde ante la herrumbre.

La exposición era poderosa. Y se quedó.

Durante décadas, esa narrativa creció hasta convertirse en sentido común: el oxígeno nos oxida, la oxidación nos envejece, los antioxidantes nos protegen. La industria construyó sobre esa base un mercado global de suplementos antioxidantes que en su punto álgido movía decenas de miles de millones de euros al año. La promesa era siempre la misma: neutralizar al enemigo interno.

Hay un problema. Los datos no la confirmaron.

Cuando los ensayos clínicos dijeron que no

El estudio HOPE —Heart Outcomes Prevention Evaluation, publicado en el año 2000— fue uno de los grandes ensayos clínicos sobre vitamina E. Miles de pacientes con alto riesgo cardiovascular. La hipótesis era razonable: si los radicales libres dañan las arterias, un potente antioxidante debería protegerlas. El resultado fue que la vitamina E no redujo los eventos cardiovasculares. En algunos subgrupos, los empeoró.

El estudio SELECT —Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial, cuyos resultados se publicaron en 2009 y se actualizaron en 2011— intentó demostrar que el selenio y la vitamina E prevenían el cáncer de próstata. No solo no lo hicieron: en el brazo de vitamina E sola, el riesgo de cáncer de próstata aumentó un 17 %.

Estos no son casos aislados. Cuando se han revisado en conjunto los ensayos sobre suplementación antioxidante, aparece un patrón incómodo: en poblaciones sanas, los antioxidantes en dosis altas no prolongan la vida, no previenen el cáncer de forma consistente, y en algunos casos producen el efecto contrario al esperado. Algo en el modelo no funcionaba.

Conviene precisar algo, porque es fácil sacar la conclusión equivocada. El problema no es la idea de antioxidante; es la idea de tomarlo en dosis altas desde fuera. El cuerpo fabrica los suyos —glutatión, catalasa, superoxidodismutasa— y lo hace mejor cuando se le da una razón para fabricarlos. Esa diferencia entre el antioxidante endógeno, que el organismo produce a demanda, y el antioxidante exógeno en megadosis, que llega de golpe y desde el exterior, es la clave del equilibrio entre la oxidación/reducción.

El dato que nadie te dice

Hay una cifra que me gusta plantear cuando hablamos del oxígeno, porque suele producir un silencio curioso.

En la composición de nuestro organismo hay cuatro elementos que juntos forman el 96,2 % del peso total. Del resto, el 4,8%, destacan dos elementos: Ca 1,5 % y P 1 %. Aunque parezca mentira, elementos como Cl, Na, Fe, Cu, Mg, S… individualmente, ninguno llega al 1 % de peso. ¿Cuáles son los cuatro que principalmente componen nuestra materia? Pues son: Oxígeno 65 %, Carbono 18,5 %, Hidrógeno 9,5 % y Nitrógeno 3,2 %.

Una persona de 70 kilos tiene aproximadamente 45 kilos de oxígeno en su cuerpo —en torno al 65 % de su masa total. No en los pulmones. En el cuerpo: en el agua que forma los tejidos, en las proteínas, en los huesos —la hidroxiapatita del esqueleto contiene varios kilos de oxígeno—, en cada molécula orgánica de cada célula. El oxígeno no es algo que entra y sale con cada respiración. Es, literalmente, el elemento más abundante de nuestra materia.

Si el oxígeno fuera realmente nuestro principal verdugo biológico, seríamos un organismo construido mayoritariamente con su propio agente de destrucción. La evolución habría producido un diseño suicida que lleva funcionando tres mil millones de años. Eso no tiene sentido.

La teoría de Harman empieza a hacer aguas cuando se mira desde este ángulo. Y se termina de desmoronar cuando observamos lo que ocurre en los cuerpos que más oxígeno consumen.

Los atletas deberían estar enfermos

Según la lógica oxidativa, un atleta de alto rendimiento debería ser el ejemplo más claro de daño por radicales libres. Sus mitocondrias trabajan a una intensidad que las de una persona sedentaria no alcanza nunca. Producen más ROS, más especies reactivas, más estrés oxidativo. Si la teoría fuera correcta, deberían envejecer antes, tener más cáncer, más enfermedades cardiovasculares.

Ocurre exactamente lo contrario. Las mitocondrias de un deportista entrenado son más numerosas, más eficientes y más resistentes que las de alguien que no hace ejercicio. Son mejores en todo, incluyendo en la gestión del estrés oxidativo que ellas mismas generan.

Lo que está ocurriendo tiene nombre: hormesis. Es el fenómeno por el cual una dosis controlada de un agente potencialmente dañino induce una respuesta adaptativa que fortalece al organismo. El estrés oxidativo del ejercicio no destruye las mitocondrias; les enseña a ser mejores. Activa el Nrf2, el interruptor maestro que ordena al núcleo celular fabricar más glutatión —el antioxidante endógeno más potente que existe— y aumentar la capacidad de metabolizar tanto energía como agentes tóxicos.

El organismo no es un recipiente pasivo que se va oxidando. Es un sistema que aprende del desafío.

El mismo argumento vale para el sol

Gerschman, recordemos, incluyó la radiación solar en su hipótesis original. El sol produce radicales libres. Los radicales libres dañan el ADN. Luego el sol es perjudicial. La industria cosmética ha construido sobre esa lógica un mercado de protectores solares con un argumento de fondo: el sol es tu enemigo.

La historia tiene otra cara.

Cuando un fotón de UV-B impacta en una base de timina del ADN, puede crear un dímero de timina —una distorsión en la doble hélice que, si se acumula sin control, es potencialmente mutagénica. Eso es cierto. Lo que también es cierto es que la evolución no nos dejó sin respuesta. Creó la fotoliasa, una enzima que captura un fotón de luz azul para deshacer ese daño exactamente: la luz misma repara lo que la luz hirió. Sin embargo, esta enzima no está disponible en todos los organismos: en las aves, por ejemplo, está presente, quizás porque están muy expuestas al sol.

Nosotros, en cambio, carecemos de fotoliasa. Pero la evolución no nos dejó indefensos: nos dotó de un sistema de defensa por capas, cada una para un nivel de daño distinto.

La primera línea es química. La propia radiación estimula la producción de glutatión y catalasa, que neutralizan el oxígeno reactivo antes de que cause daño extenso. Si el daño llega al ADN, entran los mecanismos de reparación: el principal, la escisión de nucleótidos (NER), localiza las lesiones típicas del sol —los dímeros de pirimidina—, corta el fragmento dañado y lo vuelve a sintetizar correctamente; la escisión de bases (BER) se ocupa de los daños menores. Si el error es irreparable, la célula recurre al último recurso: la apoptosis, un suicidio ordenado que la elimina antes de que pueda volverse cancerosa.

Y, en paralelo, la piel se adapta. Produce melanina, que no es solo un filtro sino un disipador que convierte la radiación en calor inofensivo. Engrosa su capa externa —una especie de callosidad que dispersa la luz—. Y mantiene una guardia inmunológica propia, las células de Langerhans, que detectan y retiran las células dañadas.

No es un escudo único. Es un sistema escalonado. Y, como todo sistema, mejora con el uso.

Por otra parte, el sol nos da cosas que ningún suplemento replica con la misma eficacia: la mayor parte de la vitamina D que produce nuestro organismo, la estimulación del sistema inmune, la regulación del ritmo circadiano a través de la serotonina y la melatonina, la liberación de óxido nítrico que relaja las arterias y protege el corazón.

Pero lo que más me ha hecho pensar en este tema no viene de un ensayo clínico. Viene de treinta años mirando orejas de Yorkshire Terrier.

El caso que rompe el relato

Es habitual en la clínica recibir Yorkshire Terriers cuyos dueños, por motivos estéticos, rasuran las orejas al ras para que luzcan erguidas. Esa práctica elimina la principal barrera natural de una piel fina y sensible, dejándola expuesta a la radiación directa del sol. He visto casos en que la exposición continuada transformaba esa superficie en algo irreconocible: tejido muy oscurecido, queratinizado, con folículos pilosos totalmente destruidos, con bordes que en los casos más extremos llegaban a necrosarse. La quemadura solar más absoluta que puedes imaginar en un tejido vivo.

Y sin embargo, en más de treinta años de profesión, el número de tumores que encontré en esas zonas quemadas es cero.

Los melanomas que traté aparecían en la boca, en el paladar —lugares donde el sol nunca llega. Si la radiación solar provoca daño oxidativo de forma indiscriminada, ¿por qué el resultado es tan dispar según la zona? Sé que el melanoma canino difiere mucho del humano en su patogenia, que no le afecta la radiación, pero el efecto del sol sobre el oxígeno de la piel es similar: debería producir radicales y especies reactivas de la misma forma y derivar igualmente en un tumor cutáneo.

Mi interpretación, después de años de observación: la piel que se expone gradualmente al sol desarrolla sus propias defensas. Acumula glutatión. Produce melanina de forma progresiva. El sistema aprende. Es hormesis, de nuevo. La piel que se entrena tolera lo que la piel que no se entrena no puede.

El problema no es el sol. Tampoco quiero ser ingenuo: la radiación solar es un riesgo, pero, para mí, no es la causa del tumor. Pongamos un ejemplo:

Un avión que nos lleva de vacaciones al Caribe nos permite viajar miles de kilómetros en poco tiempo, hace posible que podamos disfrutar de lugares muy lejanos. Pero también asumimos que hay un riesgo al subir varios miles de metros en la atmósfera; sin duda, es una altura imponente. Pero existen multitud de sistemas de control diseñados para evitar los accidentes. De hecho, si se da un fatal desenlace, cuando los expertos buscan las causas del accidente no mencionan que el desenlace fue debido a que había mucha altura y la gravedad lo hizo caer. Lo que se busca son los fallos del sistema, motores, pérdida de presión en cabina… no se le echa la culpa a la altura o a la gravedad. Son necesarias.

Con nuestra vieja estrella, también debemos asumir las condiciones negativas, como la sobreexposición repentina en horario de mucha intensidad solar. Es la misma observación que hicimos con el ejercicio: sin preparación previa, si un corredor se enfrenta a una maratón, el problema no son las especies reactivas del oxígeno, sino salir a correr 20 kilómetros sin haber entrenado nunca. El cuerpo que no ha tenido tiempo de adaptarse, de acumular reservas de glutatión, simplemente no es capaz de metabolizar tanta energía, se colapsa.

El individuo que ha ido incrementando el estímulo progresivamente responde. Para exponerse al sol hay que proceder con entrenamiento, dando tiempo a la adaptación y observando las señales para regular la cantidad. Ciertas personas tienen menor capacidad de adaptación que otras —por sus niveles de melanina o por una genética poco adaptada a la radiación intensa— y deben ser especialmente cautelosas. En una frase: el sol no es el enemigo, pero la imprudencia sí. Lo que daña no es exponerse, sino exponerse de golpe, sin preparación y en las horas de máxima intensidad —y quien tiene la piel muy clara debe ser, en eso, especialmente prudente.

Las cremas solares merecen una reflexión en ese contexto: eliminan o disminuyen la señal de alarma —el enrojecimiento— sin eliminar la causa, permitiendo una sobreexposición sin que el organismo reciba el aviso de que necesita activar sus defensas. Las hay de diferentes calidades, algunas de alta gama incorporan la fotoliasa liposomada, pero la gran mayoría utilizan filtros químicos más baratos. Conviene elegir adecuadamente, porque pueden contener disruptores endocrinos como homosalate, octocrylene, benzofenona… No es mi consejo dejar de usarlas; mi intención es producir una reflexión sobre sus limitaciones.

El argumento definitivo: el envejecimiento no es herrumbre

La clínica me había convencido. Pero faltaba la prueba de laboratorio, el experimento que no admitiera interpretación. Llegó en 2006, y no desde la veterinaria.

Si la teoría de Harman fuera correcta en su versión más estricta, el envejecimiento sería irreversible. El daño oxidativo se acumula, las proteínas se degradan, el ADN se corroe. Es un proceso físico de desgaste. Y el desgaste no se puede deshacer: no se puede des-oxidar un metal que se ha convertido en polvo.

En 2006, el investigador japonés Shinya Yamanaka descubrió que cuatro genes —los llamados factores de Yamanaka, OCT4, SOX2, KLF4 y c-MYC— podían reprogramar células adultas diferenciadas de vuelta a un estado pluripotente, como si el reloj biológico hubiera retrocedido. El trabajo le valió el Premio Nobel de Medicina en 2012.

Los experimentos posteriores mostraron algo notable: activar de forma parcial y controlada solo tres de esos genes —OSK: Oct4, Sox2 y Klf4— bastaba para revertir, en células, tejidos y órganos de ratones viejos, varios marcadores propios de la juventud, y para mejorar su función. En algunos modelos, además, se prolongó la vida del animal. Ratones equivalentes a personas de ochenta años recuperando capacidades que habían perdido.

El detalle que lo cambia todo: esos ratones rejuvenecidos siguen respirando oxígeno. Sus mitocondrias siguen produciendo radicales libres. Si la oxidación fuera el mecanismo principal del envejecimiento, la reprogramación genética sería ineficaz, una solución temporal que el propio oxígeno se encargaría de destruir inmediatamente. No es lo que ocurre; sin embargo, el rejuvenecimiento se produce. Los ratones siguen respirando, sus mitocondrias siguen generando radicales libres, y aun así recuperan funciones perdidas.

Lo que esto demuestra es que envejecemos principalmente porque nuestras células pierden la capacidad de leer correctamente su propio ADN —una cuestión de información, no de herrumbre estructural. El oxígeno y la radiación pueden acumular marcas epigenéticas, pero el programa original permanece intacto, recuperable. La copia de seguridad de la juventud sigue ahí. Los genes OSK actúan como un restaurador que limpia la superficie del cuadro para revelar la pintura que estaba debajo.

El oxígeno no es el agente de nuestra destrucción. Es el compañero de un viaje cuya duración depende mucho menos de cuánto nos oxidamos y mucho más de cuánto tiempo somos capaces de mantener activa la instrucción genética de la vitalidad.

El enigma de Henrietta Lacks: las células HeLa y el colapso de la teoría de Harman

Si aún te quedan dudas, te voy a contar una curiosa historia. Existen células con ADN humano que han alcanzado la inmortalidad biológica. Sus mitocondrias consumen oxígeno a un ritmo vertiginoso y producen especies reactivas del oxígeno (ERO, o radicales libres) en cantidades iguales o incluso superiores a las de una célula normal. Estamos ante el ejemplo celular más determinante y poderoso de la biología moderna, uno que anula por completo la ya debilitada teoría del envejecimiento por radicales libres propuesta por Denham Harman en la década de 1950.

La historia de estas células, conocidas globalmente como HeLa, comenzó en 1951. Henrietta Lacks, una joven madre afroamericana, fue diagnosticada con un carcinoma de cérvix de una agresividad inusual en el Hospital Johns Hopkins. Durante su exploración, el ginecólogo Howard Jones tomó una muestra del tejido tumoral y la envió al laboratorio de George Gey, un investigador que llevaba décadas intentando, sin éxito, mantener líneas celulares humanas vivas in vitro.

Hasta ese momento, todas las muestras de tejido humano normal o tumoral morían invariablemente a los pocos días de ser introducidas en las incubadoras de cultivo. Sin embargo, las células de Henrietta rompieron todas las reglas de la biología celular. Lejos de deteriorarse, proliferaban a una velocidad pasmosa, duplicando su población cada veinticuatro horas. Al microscopio, mostraron una actividad metabólica colosal. Por más nutrientes que el equipo de Gey administraba al medio, las células los consumían y seguían dividiéndose de manera ininterrumpida, sin manifestar el menor signo de senescencia. Lo que comenzó como un hallazgo sorprendente en un solo laboratorio pronto se convirtió en una revolución global: Gey comenzó a compartir muestras con científicos de todo el mundo, ofreciendo por primera vez un suministro inagotable de tejido humano idéntico y resistente para la experimentación.

¿Qué había ocurrido a nivel molecular para otorgarles esta indestructibilidad? Décadas más tarde, con el advenimiento de la secuenciación del ADN, la ciencia descubrió las dos alteraciones genéticas críticas que explican su inmortalidad:

La primera fue la activación constitutiva de la telomerasa: el genoma de estas células sufrió una desregulación que obliga a la producción masiva e ininterrumpida de esta enzima, encargada de reestructurar y alargar los telómeros —los capuchones moleculares situados en los extremos de los cromosomas—. En las células somáticas normales, los telómeros se acortan con cada división celular, funcionando como un reloj biológico inexorable (el límite de Hayflick) que dicta la caducidad y muerte de la célula. Al mantenerse los telómeros intactos de forma indefinida, las células HeLa perdieron su fecha de vencimiento.

La segunda fue la desconexión de los mecanismos de apoptosis. El ADN de Henrietta había sido colonizado por el virus del papiloma humano (VPH-18), el cual integró sus genes en el genoma de la paciente. Esto provocó la inactivación de proteínas supresoras de tumores fundamentales, como la p53. Al perder este sistema de control de calidad, la célula quedó ciega ante sus propias anomalías cromosómicas severas (las células HeLa poseen un cariotipo caótico de entre 76 y 80 cromosomas, en lugar de los 46 habituales) y bloqueó por completo la señal de apoptosis o suicidio celular programado.

Al desconectarse de las directrices regulatorias del organismo original, este tejido creó un sistema autónomo e ilimitado. Hoy en día, la masa biológica total de células HeLa que sobrevive en los laboratorios histológicos del planeta supera con creces el peso que tuvo Henrietta en vida. Su robustez es tan formidable que han protagonizado los hitos científicos más importantes del último siglo: fueron esenciales para el desarrollo de la vacuna contra la poliomielitis, se utilizaron en las primeras investigaciones sobre los efectos de la gravedad en la estratosfera y el espacio, y han servido para modelar tratamientos contra el cáncer y el mapa genético humano. De hecho, su capacidad de proliferación es tan agresiva que la contaminación cruzada por células HeLa es un problema clásico en la investigación; si un laboratorio no extrema las precauciones, una sola célula HeLa flotando en el ambiente puede colonizar y suplantar por completo a otros cultivos celulares.

A pesar de acumular infinidad de mutaciones en sus viajes y replicaciones por el mundo, todas las líneas de HeLa conservan estables los dos pilares de su inmortalidad: la elongación telomérica y la evasión de la muerte programada.

El caso HeLa deja una lección biofísica incuestionable para la ciencia de la longevidad: el metabolismo oxidativo del oxígeno no es el factor que determina el envejecimiento celular. Si los radicales libres fueran los causantes directos del desgaste y la muerte celular, las células HeLa habrían perecido por autodestrucción oxidativa hace más de setenta años. El envejecimiento y la finitud celular no son un simple desgaste químico provocado por el oxígeno; son un programa genético y epigenético estrictamente regulado por la longitud de los telómeros y los sistemas de control del daño celular.

Volvamos a la pregunta con la que empecé.

¿Por qué los animales que trataba con ozonoterapia mejoraban en lugar de empeorar? Porque el ozono no destruye la maquinaria celular: la entrena. Genera un estrés oxidativo controlado que activa las defensas endógenas, aumenta el glutatión, la catalasa, mejora la circulación y estimula la regeneración tisular. Es hormesis aplicada. Si conoces terapias que aplican un estímulo controlado —ozono, ejercicio, exposición solar gradual, frío—, este es el principio que las une, y probablemente la mejor forma de explicárselo a un incrédulo o a un sanitario escéptico: no se trata de envenenar un poco al cuerpo, sino de entrenarlo. El mismo principio que hace que el ejercicio sea sano, que la exposición razonable al sol sea beneficiosa, que el cuerpo responda mejor al desafío que al aislamiento.

El oxígeno no es el villano de esta historia. Nunca lo fue.

Lo que viene en los próximos capítulos es la otra mitad de la historia: qué es realmente el oxígeno, cómo se comporta el agua que lo aloja, y por qué entender su física —y no solo su química— cambia la forma de mirar la salud, la enfermedad y muchas de las terapias que ya funcionan sin que sepamos del todo por qué.